Meredith Grey, filha da renomada cirurgiã Ellis Grey, é selecionada como interna do Hospital Seattle Grace. Lá, conhece Cristina Yang, Izzie (Isobel) Stevens, George O' malley e Alex Karev também internos, e que virão a se tornar seus melhores amigos durante o período como interna. Entre as outras personagens, se encontram a Dra. Miranda Bailey, apelidada de "Nazista" por sua rigidez e dureza com os alunos; os cirurgiões Dr. Derek Shepherd (par romântico de Meredith) e o Dr. Preston Burke. Além deste, há o Dr. Richard Webber, cirurgião-chefe e administrador do hospital.

A temporada mostra os primeiros meses das personagens como internos e como é seu dia-a-dia. Entre as tramas, destacam-se os esforços de Meredith para manter em segredo seu relacionamento com o Dr. Shepherd e o fato de que sua mãe possui Alzheimer, assim como a rivalidade entre Burke e Shepherd pela futura direção do hospital.