House é uma série de investigação, em que o vilão é a doença e o herói é um médico polêmico, irreverente e anti-social que não confia em ninguém, muito menos em seus pacientes. Dr. House formou uma excelente equipe de três médicos, escolhendo apenas os melhores (de acordo com seus critérios pessoais e duvidosos) para diagnosticar doenças em casos misteriosos e já desacreditados.

Somente pacientes em estado crítico são examinados por esse time, sempre disposto a descobrir a causa dos males para salvar vidas, seja através das vias legais ou fazendo uso de métodos pouco tradicionais. House tem um bom amigo, confidente e especialista em oncologia, o Dr. James Wilson (Robert Sean Leonard). Além disso, há uma química inconstante entre House e a Dra. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), a Reitora de Medicina e administradora do hospital; os dois estão sempre em conflito sobre os deveres do médico e seu comportamento nada convencional. Mas, ainda assim, ela é forçada a admitir que o seu brilhantismo vale todo o trabalho que House causa.