O enredo gira em torno do plano de Michael Scofield para tirar seu irmão, Lincoln Burrows, da prisão. Abrange aproximadamente seis semanas das vidas dos personagens, todo o tempo em que Michael permaneceu na Penitenciária Estadual de Fox River.

A segunda temporada consiste na fuga da primeira temporada. Um novo personagem principal foi introduzido, o agente do FBI Alexander Mahone, representado por William Fichtner. A primeira metade da temporada gira em torno da fuga, da jornada dos personagens até suas famílias, do dinheiro de Westmoreland e do plano de Michael de escapar do país. A segunda metade da temporada foca no enredo de conspiração montado na série.

A terceira temporada de Prison Break estreiou em 17 de setembro de 2007 nos Estados Unidos. Os primeiros dezessete minutos do primeiro Ep. foram colocados no site oficial em 24 de agosto de 2007. O criador da série Paul Scheuring comentou que a terceira temporada consiste na maioria do elenco original com novas contratações e que o tema é "redenção". A história continua a partir do fim da segunda temporada, quando a maioria dos personagens acabou parando no Panamá. Entretanto, a história de conspiração não teve fim, e o enredo é bem diferente assim como foi a primeira e a segunda temporada.

A quarta temporada de Prison Break estreiou em 1 de setembro de 2008, tem 22 episódios e marca o retorno da personagem Sara Tancredi. Mostra o que acontece três semanas depois do fim da terceira temporada.

Prepare-se para o eletrizante final da saga de Prison Break! O governo federal não pode tocar em Michael Scofield, então, eles decidiram ir atrás da mulher que ele ama. Quando Sara é presa acusada por assassinato, só Michael pode resgatar ela e a seu filho ainda no ventre. A prisão feminina onde Sara foi colocada é de segurança máxima. O tempo está se esgotando para Sara, que está com a cabeça a prêmio e Michael precisa confiar em seus mais mortais inimigos para conseguir o resgate mais ousado de todos os tempos.